In questo articolo:

• Una nuova terapia per la leucemia mieloide acuta pediatrica
• Come funzionano le CAR-T di seconda generazione
• I risultati clinici dei tre pazienti
• Verso una medicina agnostica
• Oltre l’oncologia: autoimmuni e personalizzazione

Una nuova terapia per la leucemia mieloide acuta pediatrica

Tre giovani pazienti pediatrici, di 9, 16 e 19 anni, colpiti da una forma aggressiva di leucemia mieloide acuta resistente alle terapie convenzionali sono stati trattati all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma con una nuova terapia cellulare CAR-T, ottenendo la remissione completa. I risultati, pubblicati su Blood, la rivista di riferimento internazionale di ematologia, segnano la prima applicazione al mondo di questo approccio nella leucemia mieloide acuta pediatrica. La malattia rappresenta circa il 20 per cento di tutte le leucemie pediatriche, con 70-80 nuovi casi ogni anno in Italia.

“Grazie ai trattamenti di prima linea, la maggior parte dei bambini guarisce. Ma circa un terzo non risponde o va incontro a recidive che rendono la prognosi sfavorevole”, spiega Franco Locatelli, responsabile dell’area di Oncoematologia pediatrica e terapia cellulare e genica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e professore di Pediatria all’Università Cattolica del Sacro Cuore. È per colmare questo divario terapeutico che è nata la piattaforma PALM Research Project, iniziativa multicentrica promossa e finanziata dalla Fondazione Umberto Veronesi ETS, con la collaborazione anche della Clinica Oncoematologica di Padova e dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

Come funzionano le CAR-T di seconda generazione

La tecnologia delle cellule CAR-T è già una realtà consolidata per altre patologie, come la leucemia linfoblastica acuta a cellule B. Il trattamento prevede il prelievo dei linfociti T del paziente, cellule di fondamentale importanza nella risposta immunitaria, che vengono modificati in laboratorio per attaccare un bersaglio specifico sulle cellule tumorali e poi reinfusi.

“La vera sfida scientifica che abbiamo superato riguarda l’adattamento di questa strategia alla leucemia mieloide acuta, i cui tentativi condotti finora non avevano dato i risultati sperati”, continua Locatelli. “Il bersaglio identificato è una molecola (CD7), espressa in circa il 15-20% dei casi. Tuttavia, poiché questa molecola è presente anche sui linfociti T sani, le cellule CAR-T finirebbero per attaccarsi e uccidersi tra loro prima di colpire il tumore, in un processo chiamato fratricidia. Per evitarlo, abbiamo creato CAR-T di “seconda generazione” fratricide-resistenti: attraverso una modifica genetica sono state rese invisibili a loro stesse, potendo così agire come un sistema immunitario potenziato dedicato all’eliminazione delle cellule malate.”

I risultati clinici dei tre pazienti

I tre pazienti hanno raggiunto la negatività della malattia residua minima, vale a dire che il tumore non era più rilevabile nemmeno con le tecniche di analisi più sensibili, parametro fondamentale per prevedere una guarigione a lungo termine. A distanza di oltre due anni dal trattamento per il primo paziente, nessuno dei tre ha sviluppato una recidiva, rispondendo a un bisogno medico finora insoddisfatto.

Verso una medicina agnostica

Il successo ottenuto è il primo passo verso quella che Locatelli definisce una “medicina agnostica”, ossia un modello di cura basato sull’identificazione di una specifica molecola bersaglio piuttosto che sul tipo di tumore o sull’organo colpito. “Oltre ai linfociti T, la ricerca PALM è in fase avanzata per l’impiego di cellule Natural Killer allogeniche, ottenute da donatori sani e modificate per colpire nuovi bersagli della leucemia mieloide acuta”, dice il professore. “Sono stati, inoltre, individuati ulteriori bersagli promettenti che permettono una preziosa traslabilità delle cure (cross-fertilization) tra diverse patologie. Alcuni di questi, infatti, sono presenti sia nelle forme leucemiche sia in tumori solidi come l’osteosarcoma e il carcinoma dell’ovaio. L’obiettivo è avviare sperimentazioni cliniche per queste nuove terapie entro il 2026.”

Oltre l’oncologia: autoimmuni e personalizzazione

“Ma la frontiera dell’immunoterapia si spinge oltre l’oncologia. Le CAR-T stanno mostrando significativa efficacia anche in patologie reumatologiche e malattie autoimmuni mediate dai linfociti B”, sottolinea Locatelli. Un altro pilastro del progetto PALM riguarda la capacità di prevedere la risposta ai trattamenti. In collaborazione con l’Università di Padova, si stanno analizzando i marcatori delle forme resistenti di leucemia mieloide acuta per individuare fin dall’inizio quale cura sarà più efficace per ogni bambino. “Il fine ultimo”, conclude Locatelli, “è la personalizzazione del trattamento per adattare la terapia al paziente e non il paziente alla terapia”

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